Nature.com сайта кӗнӗшӗн тавтапуҫ сире. Эсир усӑ куракан браузер версийӗнче CSS пулӑшӑвӗ ҫителӗксӗр. Чи лайӑх опытшӑн эпир сире браузерӑн юлашки версийӗпе усӑ курма сӗнетпӗр (е Internet Explorer-ра ҫыхӑну режимне сӳнтерме). Унсӑр пуҫне, малалла та пулӑшу пама ҫак сайтра стильсем е JavaScript пулмӗҫ.
Синтон 3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 синтезланӑ, ӑна тӗрлӗ азот нуклеофилӗсемпе реакци урлӑ тӗрлӗ пысӑк активлӑ гетероцикллӑ хутӑшсене синтезлама усӑ курнӑ. Кашни синтезланӑ гетероцикллӑ хутӑшӑн структурине спектроскопи тата элемент анализӗпе усӑ курса тӗплӗн палӑртнӑ. Вунвиҫӗ ҫӗнӗ гетероцикллӑ хутӑшран вуннӑшӗ нумай эмеле чӑтӑмлӑ бактерисене (MRSA) хирӗҫ хавхалантаракан эффективлӑх кӑтартнӑ. Вӗсенчен 6, 7, 10, 13b тата 14 хутӑшсем 4 см ҫывӑхри ингибици зонисемпе чи пысӑк антибактериаллӑ активлӑх кӑтартнӑ. Анчах та молекулярлӑ докинг тӗпчевӗсем ҫакна кӑтартса панӑ: ҫак хутӑшсем пенициллинпа ҫыхӑнакан 2а белокпа (PBP2a) ҫыхӑну аффинлӑхӗсем тӗрлӗрен пулнӑ, вӑл MRSA резистентлӑхӗн тӗп тӗллевӗ шутланать. Хӑш-пӗр хутӑшсем, сӑмахран, 7, 10 тата 14, пӗрлехи кристаллизациленӗ хиназолинон лигандӗпе танлаштарсан, PBP2a активлӑ вырӑнӗнче ҫыхӑну аффинлӑхне тата хутшӑну стабиллӗхне пысӑкрах кӑтартнӑ. Унпа танлаштарсан, 6 тата 13b хутӑшсен докинг балӗсем пӗчӗкрех пулнӑ, анчах та вӗсем ҫапах та пысӑк антибактериаллӑ активлӑх кӑтартнӑ, 6 хутӑшӑн чи пӗчӗк MIC (9,7 мкг/100 мкл) тата MBC (78,125 мкг/100 мкл) хакӗсем пулнӑ. Докинг анализӗ тӗп хутшӑнусене, ҫав шутра водород ҫыхӑнӑвне тата π-стакингне, уйрӑмах Lys 273, Lys 316 тата Arg 298 пек юлашкисемпе, тупса палӑртнӑ, вӗсем PBP2a кристалл структуринче пӗрле кристаллизациленнӗ лигандпа хутшӑннине палӑртнӑ. Ҫак юлашкисем PBP2a ферментлӑ ӗҫӗшӗн питӗ кирлӗ. Ҫак кӑтартусем синтезланӑ хутӑшсем МРСА-на хирӗҫле шанчӑклӑ препаратсем пулма пултарнине палӑртаҫҫӗ, ҫакӑ вара витӗмлӗ сиплев кандидачӗсене тупса палӑртма молекулярлӑ докингпа биоанализсене пӗрлештернин пӗлтерӗшне палӑртать.
Ҫак ӗмӗрӗн малтанхи ҫулӗсенче тӗпчев ӗҫӗсем тӗпрен илсен ҫӑмӑллӑнах тупма пултаракан пуҫламӑш материалсемпе усӑ курса антимикроблӑ активлӑхлӑ темиҫе инновациллӗ гетероцикллӑ тытӑма синтезлама ҫӗнӗ, ансат процедурӑсемпе меслетсем хатӗрлесси ҫине тимлӗх уйӑрнӑ.
Акрилонитрил пайӗсем нумай паллӑ гетероцикллӑ тытӑмсене синтезлама пӗлтерӗшлӗ пуҫламӑш материалсем шутланаҫҫӗ, мӗншӗн тесен вӗсем питӗ реакциллӗ хутӑшсем. Унсӑр пуҫне, юлашки ҫулсенче 2-цианоакрилоилхлорид производнӑйӗсемпе фармакологи енӗпе питӗ кирлӗ продуктсене хатӗрлеме тата синтезлама анлӑн усӑ кураҫҫӗ, сӑмахран, эмел вӑтам продукчӗсем1,2,3, ВИЧ-инфекцие хирӗҫле, вируса хирӗҫле, рака хирӗҫле, бактерисене хирӗҫле, антидепрессантсене тата антиоксидантсене хирӗҫле препаратсен прекурсорӗсем агентсем4,5,6,7,8,9,10. Юлашки вӑхӑтра антраценӑн тата унӑн производнӑйӗсен биологи эффективлӑхӗ, ҫав шутра вӗсен антибиотик, ракпа кӗрешекен11,12, бактерисене хирӗҫле13,14,15 тата хурт-кӑпшанкӑсене вӗлерекен енӗсем16,17, нумай тимлӗх уйӑраҫҫӗ18,19,20,21. Акрилонитрил тата антрацен пайӗсем пур антимикроблӑ хутӑшсене 1-мӗшпе 2-мӗш ӳкерчӗксенче кӑтартнӑ.
Пӗтӗм тӗнчери сывлӑх сыхлав организацийӗ (ВОЗ) (2021) пӗлтернӗ тӑрӑх, микробсене хирӗҫ кӗрешесси (АМР) сывлӑхпа аталанушӑн пӗтӗм тӗнчери хӑрушлӑх шутланать22,23,24,25. Пациентсене сыватма май ҫук, ҫавна пула больницӑра нумайрах выртмалла, хаклӑрах эмелсем кирлӗ, ҫавӑн пекех вилӗм тата сусӑрлӑх ӳсет. Витӗмлӗ антимикроблӑ препаратсем ҫукки час-часах тӗрлӗ инфекцие, уйрӑмах химиотерапипе пысӑк операцисем вӑхӑтӗнче, сипленме май памасть.
Пӗтӗм тӗнчери сывлӑх сыхлав организацийӗн 2024 ҫулхи отчечӗ тӑрӑх, метициллин резистентлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) тата E. coli приоритетлӑ патогенсен списокне кӗреҫҫӗ. Икӗ бактери те нумай антибиотиксене чӑтӑмлӑ, ҫавӑнпа вӗсем сиплеме тата тытса чарма йывӑр инфекцисем пулса тӑраҫҫӗ, ҫак ыйтӑва татса пама ҫӗнӗ те витӗмлӗ антимикроблӑ хутӑшсем хатӗрлеме ҫийӗнчех кирлӗ. Антрацен тата унӑн производнӑйӗсем — паллӑ антимикроблӑ препаратсем, вӗсем грам-положительнӑй тата грам-отрицательнӑй бактерисем ҫине те витӗм кӳме пултараҫҫӗ. Ҫак ӗҫӗн тӗллевӗ — сывлӑхшӑн хӑрушӑ ҫак чир-чӗр ертекенсемпе кӗрешме пултаракан ҫӗнӗ производнӑй синтезласси.
Пӗтӗм тӗнчери сывлӑх сыхлав организацийӗ (ВОЗ) пӗлтернӗ тӑрӑх, нумай бактери патогенӗсем нумай антибиотиксене, ҫав шутра метициллина хирӗҫ тӑракан Staphylococcus aureus (MRSA) хирӗҫ тӑраҫҫӗ, вӑл — обществӑра тата сывлӑх сыхлавӗн учрежденийӗсенче инфекци сарӑлнин анлӑ сарӑлнӑ сӑлтавӗ. МРСА инфекцийӗпе чирлекенсен вилӗм шайӗ эмелпе чирлекенсенчен 64% пысӑкрах пулнине пӗлтереҫҫӗ. Унсӑр пуҫне, E. coli пӗтӗм тӗнчери хӑрушлӑх кӑларса тӑратать, мӗншӗн тесен карбапенема чӑтӑмлӑ Enterobacteriaceae (т. е. E. coli) хирӗҫ хӳтӗленмелли юлашки лини — колистин, анчах юлашки вӑхӑтра темиҫе ҫӗршывра колистина чӑтӑмлӑ бактерисем ҫинчен пӗлтернӗ. 22,23,24,25
Ҫавӑнпа та Пӗтӗм тӗнчери сывлӑх сыхлав организацийӗн антимикроблӑ резистентлӑх енӗпе ӗҫлекен тӗнчери ӗҫ планӗ26 тӑрӑх, ҫӗнӗ антимикроблӑ препаратсем тупса синтезлама ҫийӗнчех кирлӗ. Антраценпа акрилонитрилӑн антибактериаллӑ27, антифунгальнӑй28, антирак29 тата антиоксидант30 агентсем пулса тӑнине нумай пичетленнӗ ӗҫре палӑртнӑ. Ку тӗлӗшпе ҫак производнӑйсем метициллин резистентлӑ ылтӑн стафилококк (MRSA) хирӗҫ усӑ курма лайӑх кандидатсем теме пулать.
Унчченхи литература тишкерӗвӗсем пире ҫак классенче ҫӗнӗ производнӑйсем синтезлама хавхалантарчӗҫ. Ҫавӑнпа та ҫак тӗпчев антрацен тата акрилонитрил пайӗсене кӗртекен ҫӗнӗ гетероцикллӑ тытӑмсем хатӗрлеме, вӗсен микробсене тата бактерисене хирӗҫ кӗрешмелли эффективлӑхне хаклама тата вӗсен пенициллинпа ҫыхӑнакан 2а белокпа (PBP2a) молекулӑллӑ ҫыхӑну мелӗпе ҫыхӑнма пултаракан хутшӑнӑвӗсене тӗпчеме тӗллев лартнӑ. Иртнӗ тӗпчевсем ҫинче никӗсленсе, ҫак тӗпчев гетероцикллӑ тытӑмсен синтезне, биологи хаклавне тата шутлав анализне малалла тӑснӑ, ҫапла майпа PBP2a ингибиторлӑ вӑйлӑ антиметициллин резистентлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) агентӗсене тупса палӑртнӑ ӗҫ31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Пирӗн хальхи тӗпчев антрацен тата акрилонитрил пайӗсем пур ҫӗнӗ гетероцикллӑ хутӑшсене синтезласси тата вӗсене антимикроблӑ хаклав ҫинче чарӑнса тӑрать. 3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 хатӗрленӗ те ҫӗнӗ гетероцикллӑ тытӑмсем тума строительство блокӗ пек усӑ курнӑ.
4-мӗш хутӑшӑн структурине спектр даннӑйӗсемпе усӑ курса палӑртнӑ. 1Н-ЯМР спектрӗ 9,26 ppm ҫинче CH= пуррине кӑтартнӑ, ИК спектрӗ 1737 см−1 ҫинче карбонил ушкӑнӗ тата 2224 см−1 ҫинче циано ушкӑнӗ пуррине кӑтартнӑ, 13CNMR спектрӗ те сӗннӗ структурӑна ҫирӗплетнӗ (Эксперимент пайне пӑхӑр).
3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 синтезне 250, 41, 42, 53 ароматлӑ ушкӑнсене этаноллӑ натрий гидроксичӗн ирӗлчӗкӗпе (10%) гидролизласа 354, 45, 56 кислотӑсем илнӗ, унтан вӗсене хлорид шывӗпе имҫамланӑ 3-мӗш ӳкерчӗкре кӑтартнӑ пек, пысӑк тухӑҫлӑхпа (88,5%) акрилоилхлорид 4-мӗш производнӑйне илме ванна.
Кӗтнӗ антибактериаллӑ эффективлӑхлӑ ҫӗнӗ гетероцикллӑ хутӑшсем тума ацилхлорид 4 тӗрлӗ динуклеофилсемпе реакцие туса пынӑ.
Кислота хлорид 4 0° температурӑра пӗр сехет хушши гидразин гидрачӗпе ӗҫленӗ. Шел пулин те, пиразолон 5 илме май килмерӗ. Продукт акриламид производнӑйӗ пулнӑ, унӑн структурине спектр даннӑйӗсемпе ҫирӗплетнӗ. Унӑн ИК-спектрӗ 1720 см−1 ҫинче C=O, 2228 см−1 ҫинче C≡N тата 3424 см−1 ҫинче NH абсорбци йӗрӗсене кӑтартнӑ. 1H-ЯМР спектрӗ 9,3 ppm ҫинче олефин протонӗсемпе NH протонӗсен ылмашӑну синглет сигналне кӑтартнӑ (Эксперимент пайне пӑхӑр).
Икӗ моль кислота хлорид 4-не пӗр моль фенилгидразинпа реакцие кӗртнӗ те N-фенилакрилоилгидразин 7-мӗш производнӑйне лайӑх тухӑҫпа (77%) илнӗ (5-мӗш ӳкерчӗк). 7-мӗшӗн структурине инфрахӗрлӗ спектроскопи даннӑйӗсемпе ҫирӗплетнӗ, вӗсем 1691 тата 1671 см−1 ҫинче икӗ C=O ушкӑнӗн абсорбцине, 2222 см−1 ҫинче CN ушкӑнӗн абсорбцине тата 3245 см−1 ҫинче NH ушкӑнӗн абсорбцине кӑтартнӑ, унӑн 1H-ЯМР спектрӗ вара 1691 тата 16 см−1 ҫинче икӗ C=O ушкӑнӗн абсорбцине кӑтартнӑ. NH протон 10,88 ppm (эксперимент пайне пӑхӑр).
Ку тӗпчевре ацилхлорид 4 1,3-динуклеофилсемпе мӗнле реакцие кӗнине тӗпченӗ. Ацилхлорид 4-е 1,4-диоксанри 2-аминопиридинпа пӳлӗм температуринче никӗс вырӑнне ТЭАпа ӗҫлесен акриламид производнӑйӗ 8 (5-мӗш ӳкерчӗк) пулнӑ, унӑн структурине спектр даннӑйӗсемпе усӑ курса палӑртнӑ. ИК спектрӗсем 2222 см−1 ҫинче тӑсӑлакан циано, 3148 см−1 ҫинче NH тата 1665 см−1 ҫинче карбонилӑн абсорбци йӗрӗсене кӑтартнӑ; 1H ЯМР спектрӗсем 9,14 ppm ҫинче олефин протонӗсем пуррине ҫирӗплетнӗ (Эксперимент пайне пӑхӑр).
4-мӗш хутӑш тиомочевинапа реакцие кӗрсе пиримидинтион 9 пулать; 4-мӗш хутӑш тиосемикарбазидпа реакцие кӗрсе тиопиразол производнӑйӗ 10 пулать (5-мӗш ӳкерчӗк). тата 10-мӗш хутӑшсен структурине спектр тата элемент анализӗпе ҫирӗплетнӗ (Эксперимент пайне пӑхӑр).
Тетразин-3-тиол 11 4-мӗш хутӑша тиокарбазидпа 1,4-динуклеофил пек реакцие кӗртсе хатӗрленӗ (5-мӗш ӳкерчӗк), унӑн структурине спектроскопипе тата элемент анализӗпе ҫирӗплетнӗ. Инфрахӗрлӗ спектрта C=N ҫыхӑну 1619 см−1 ҫинче палӑрнӑ. Ҫав вӑхӑтрах унӑн 1Н-ЯМР спектрӗ 7,78–8,66 ppm ҫинче ароматлӑ протонсен тата 3,31 ppm ҫинче SH протонсен нумай пластинкӑллӑ сигналӗсене сыхласа хӑварнӑ (Эксперимент пайне пӑхӑр).
Акрилоилхлорид 4 1,2-диаминобензолпа, 2-аминотиофенолпа, антранил кислотипе, 1,2-диаминоэтанпа тата этаноламинпа 1,4-динуклеофилсем пек реакцие кӗрсе ҫӗнӗ гетероцикллӑ тытӑмсем тӑвать (13–16).
Ҫак ҫӗнӗрен синтезланӑ хутӑшсен структурине спектр тата элемент анализӗпе ҫирӗплетнӗ (Эксперимент пайне пӑхӑр). 2-гидроксифенилакриламид производнӑйне 17 2-аминофенолпа динуклеофил пек реакци туса илнӗ (6-мӗш ӳкерчӗк), унӑн структурине спектр тата элемент анализӗпе ҫирӗплетнӗ. 17-мӗш хутӑшӑн инфрахӗрлӗ спектрӗ C=O тата C≡N сигналсем 1681 тата 2226 см−1 ҫинче пулнине кӑтартнӑ. Ҫав вӑхӑтрах унӑн 1Н-ЯМР спектрӗ олефин протонӗн синглет сигналне 9,19 ppm шайӗнче сыхласа хӑварнӑ, OH протонӗ вара 9,82 ppm чухне курӑннӑ (Эксперимент пайне пӑхӑр).
Кислотӑллӑ хлорид 4 пӗр нуклеофилпа (тӗслӗхрен, этиламин, 4-толуидин тата 4-метоксианилин) диоксанра ирӗлтерекен япала пек тата ТЭА катализатор пек пӳлӗм температуринче реакциленни симӗс кристалллӑ акриламид производнӑйӗсем 18, 19а тата 19b пулса тӑнӑ. 18, 19а тата 19б хутӑшсен элементлӑ тата спектрлӑ даннӑйӗсем ҫак производнӑйсен структурине ҫирӗплетнӗ (эксперимент пайне пӑхӑр) (7-мӗш ӳкерчӗк).
Тӗрлӗ синтетика хутӑшӗсен микробсене хирӗҫле ӗҫне тӗрӗсленӗ хыҫҫӑн тӗрлӗ результатсем илнӗ, вӗсене 1-мӗш таблицӑра тата 8-мӗш ӳкерчӗкре кӑтартнӑ (сӑнӳкерчӗксен файлне пӑхӑр). Тӗрӗсленӗ пур хутӑш та грам-положительнӑй MRSA бактерие хирӗҫ тӗрлӗ шайри чарӑну кӑтартнӑ, грам-отрицательнӑй бактери Escherichia coli вара пур хутӑшсене те пӗтӗмпех хирӗҫ тӑнӑ. Тӗрӗсленӗ хутӑшсене МРСА-на хирӗҫ чарӑну зонин диаметрне кура виҫӗ категорие уйӑрма пулать. Пӗрремӗш категори чи хастарри пулнӑ, вӑл пилӗк хутӑшран (6, 7, 10, 13б тата 14) тӑнӑ. Ҫак хутӑшсен чарӑну зонин диаметрӗ 4 см ҫывӑх пулнӑ; ҫак категорири чи хастар хутӑшсем 6 тата 13b хутӑшсем пулнӑ. Иккӗмӗш категори вӑтам активлӑ пулнӑ, вӑл тата пилӗк хутӑшран (11, 13а, 15, 18 тата 19а) тӑнӑ. Ҫак хутӑшсен чарӑну зони 3,3-рен пуҫласа 3,65 см таран пулнӑ, 11-мӗш хутӑш чи пысӑк чарӑну зонине 3,65 ± 0,1 см кӑтартнӑ. Тепӗр енчен, юлашки ушкӑнра виҫӗ хутӑш (8, 17 тата 19b) пулнӑ, вӗсен чи пӗчӗк антимикроблӑ активлӑхӗ (3 см-ран пӗчӗкрех). 9-мӗш ӳкерчӗкре тӗрлӗ чарӑну зонисен пайланӑвне кӑтартнӑ.
Тӗрӗсленӗ хутӑшсен микробсене хирӗҫле ӗҫне малалла тӗпчес ӗҫре кашни хутӑшӑн МИК тата МБК палӑртасси пулнӑ. Результатсем кӑштах улшӑннӑ (2, 3 таблицӑсенче тата 10-мӗш ӳкерчӗкре кӑтартнӑ пек (ӳкерчӗксен файлне пӑхӑр)), 7, 11, 13а тата 15-мӗш хутӑшсене чи лайӑх хутӑшсем тесе ҫӗнӗрен уйӑрнӑ пулас. Вӗсен чи пӗчӗк MIC тата MBC хакӗсем пӗр пек пулнӑ (39,06 мкг/100 мкл). тата 8-мӗш хутӑшсен МИК хакӗсем пӗчӗкрех пулнӑ пулин те (9,7 мкг/100 мкл), вӗсен МБК хакӗсем пысӑкрах пулнӑ (78,125 мкг/100 мкл). Çавӑнпа та вӗсене маларах асӑннӑ хутӑшсенчен вӑйсӑртарах тесе шутланӑ. Анчах та ҫак ултӑ хутӑш тӗрӗсленӗ хутӑшсенчен чи витӗмлӗ пулнӑ, мӗншӗн тесен вӗсен МБК хакӗсем 100 мкг/100 мкл тан кая пулнӑ.
Пӗрлешӳсем (10, 14, 18 тата 19б) ытти тӗрӗсленӗ хутӑшсемпе танлаштарсан сахалрах активлӑ пулнӑ, мӗншӗн тесен вӗсен МБК хакӗсем 156-ран пуҫласа 312 мкг/100 мкл таран пулнӑ. Тепӗр енчен, хутӑшсем (8, 17 тата 19а) чи шанчӑксӑррисем пулнӑ, мӗншӗн тесен вӗсен МБК хакӗсем чи пысӑккисем пулнӑ (625, 625 тата 1250 мкг/100 мкл, ҫавӑн пекех).
Юлашкинчен, 3-мӗш таблицӑра кӑтартнӑ тӳсӗмлӗх шайӗсем тӑрӑх, тӗрӗсленӗ хутӑшсене вӗсен ӗҫ йӗркине кура икӗ категорие уйӑрма пулать: бактерицидлӑ витӗмлӗ хутӑшсем (7, 8, 10, 11, 13а, 15, 18, 19б) тата антибактериаллӑ витӗмлӗ хутӑшсем (6, 13, 13, 17, 14а). Вӗсенчен 7, 11, 13а тата 15-мӗш хутӑшсене ытларах кӑмӑллаҫҫӗ, вӗсем питӗ пӗчӗк концентрацире (39,06 мкг/100 мкл) вӗлерекен активлӑх кӑтартаҫҫӗ.
Тӗрӗсленӗ вунвиҫӗ хутӑшран вуннӑшӗ антибиотиксене чӑтӑмлӑ метициллинсене чӑтӑмлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) хирӗҫ кӗрешме пултарнине кӑтартнӑ. Ҫавӑнпа та антибиотиксене ытларах чӑтӑмлӑ патогенсемпе (уйрӑмах патогенлӑ грам-положительнӑй тата грам-отрицательнӑй бактерисене хупласа тӑракан вырӑнти изолятсемпе) тата патогенлӑ дрожжисемпе малалла скрининг тума, ҫавӑн пекех кашни хутӑшӑн хӑрушсӑрлӑхне хаклама цитотоксиклӑ тӗрӗслевсем тума сӗнеҫҫӗ.
Метициллина чӑтӑмлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) чирӗнче синтезланӑ хутӑшсен пенициллинпа ҫыхӑнакан белок 2а (PBP2a) ингибиторӗсем пулма пултарнине хаклама молекулярлӑ докинг тӗпчевӗсем туса пынӑ. PBP2a — бактери клеткисен стенисен биосинтезне хутшӑнакан тӗп фермент, ҫак фермента чарни клетка стени йӗркеленессине чӑрмантарать, юлашкинчен вара бактерисен лизисӗ тата клетка вилӗмӗ патне илсе пырать1. Докинг результачӗсене 4-мӗш таблицӑра кӑтартнӑ тата хушма даннӑйсен файлӗнче тӗплӗнрех ҫырса кӑтартнӑ, результатсем вара темиҫе хутӑш PBP2a енӗпе вӑйлӑ ҫыхӑну аффинлӑхне кӑтартнине кӑтартаҫҫӗ, уйрӑмах Lys 273, Lys 316 тата Arg 298 пек тӗп активлӑ сайт юлашкийӗсем. пӗрле кристаллизациленӗ хиназолинон лигандӗ (CCL), ҫакӑ ҫак хутӑшсен вӑйлӑ ингибиторсем пулма пултарнине кӑтартать.
Молекулярлӑ ҫыхӑну даннӑйӗсем, ытти шутлав параметрӗсемпе пӗрле, PBP2a чарӑнӑвӗ ҫак хутӑшсен сӑнанӑ антибактериаллӑ активлӑхӗшӗн яваплӑ тӗп механизм пулнине ҫирӗппӗн палӑртнӑ. Докинг балӗсем тата тымар вӑтам квадрат пӑрӑнӑҫӗн (RMSD) хакӗсем ҫыхӑну ҫывӑхлӑхне тата стабильлӗхне малалла уҫса панӑ, ҫак гипотезӑна ҫирӗплетнӗ. 4-мӗш таблицӑра кӑтартнӑ пек, темиҫе хутӑш лайӑх ҫыхӑну аффинлӑхне кӑтартнӑ пулин те, хӑш-пӗр хутӑшсен (тӗслӗхрен, 7, 9, 10 тата 14) ҫыхӑну балӗсем пӗрле кристаллизациленӗ лигандран пысӑкрах пулнӑ, ҫакӑ вӗсем PBP2a активлӑ вырӑнӗн юлашкийӗсемпе вӑйлӑрах хутшӑнма пултарнине кӑтартать. Анчах та чи биоактивлӑ хутӑшсем 6 тата 13b ытти лигандсемпе танлаштарсан кӑшт пӗчӗкрех докинг балӗсем (-5,98 тата -5,63) кӑтартнӑ. Ҫакӑ ҫакна пӗлтерет: ҫыхӑну аффинлӑхне малтанах пӗлме докинг балӗсемпе усӑ курма пулать пулин те, ытти факторсем те (тӗслӗхрен, лиганд стабиллӗхӗ тата биологи хутлӑхӗнчи молекулӑллӑ хутшӑнусем) антибактериаллӑ активлӑха палӑртас ӗҫре тӗп вырӑн йышӑнаҫҫӗ. Палӑртмалла, синтезланӑ пур хутӑшсен те RMSD хакӗсем 2 Å-ран пӗчӗкрех пулнӑ, ҫакӑ вӗсен ҫыхӑну позисем структурӑллӑ майпа пӗрле кристаллизациленӗ лигандӑн ҫыхӑну конформацийӗпе килӗшсе тӑнине ҫирӗплетет, ҫакӑ вӗсен вӑйлӑ PBP2a ингибиторӗсем пулма пултарнине татах та ҫирӗплетет.
Докинг балӗсемпе RMS хакӗсем паха прогнозсем параҫҫӗ пулин те, ҫак докинг результачӗсемпе антимикроблӑ активлӑх хушшинчи ҫыхӑну пӗрремӗш хут пӑхсан яланах уҫӑмлӑ мар. PBP2a чарӑнӑвӗ антимикроблӑ ӗҫе витӗм кӳрекен тӗп фактор пулнине ҫирӗп ҫирӗплетеҫҫӗ пулин те, темиҫе уйрӑмлӑх ытти биологилле пахалӑхсем те пысӑк вырӑн йышӑннине палӑртать. тата 13b хутӑшсем чи пысӑк антимикроблӑ активлӑх кӑтартнӑ, вӗсен иккӗшӗ те 4 см ингибици зонин диаметрӗ тата чи пӗчӗк MIC (9,7 мкг/100 мкл) тата MBC (78,125 мкг/100 мкл) хакӗсем пулнӑ, анчах та вӗсен 7, 90 тата 14 хутӑшсемпе танлаштарсан докинг балӗсем пӗчӗкрех пулнӑ. PBP2a чарӑнӑвӗ микробсене хирӗҫле ӗҫ-хӗле ӳстерме пулӑшать, ирӗлӳлӗх, биодоступлӑх тата бактерисен хутлӑхӗнчи хутшӑну динамики пек факторсем те пӗтӗмӗшле ӗҫ-хӗле витӗм кӳреҫҫӗ. 11-мӗш ӳкерчӗкре вӗсен ҫыхӑну позисене кӑтартнӑ, ҫакӑ икӗ хутӑш та, ҫыхӑну шайӗ пӗчӗк пулсан та, PBP2a-н тӗп юлашкийӗсемпе хутшӑнма пултарнине, ҫакӑ вара ингибици комплексне стабилизацилеме пултарнине кӑтартать. Ҫакӑ ҫакна палӑртать: молекулӑллӑ ҫыхӑну PBP2a чарӑнӑвӗ пирки пӗлтерӗшлӗ ӑнланусем парать пулин те, ҫак хутӑшсен чӑн-чӑн антимикроблӑ витӗмне туллин ӑнланса илме ытти биологи факторӗсене те шута илмелле.
PBP2a (PDB ID: 4CJN) кристалл структурипе усӑ курса, метициллин резистентлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) пенициллинпа ҫыхӑнтаракан 2а (PBP2a) белокпа ҫыхӑннӑ чи активлӑ 6 тата 13b хутӑшсен 2D тата 3D хутшӑну карттисене тунӑ. Ҫак карттӑсем ҫак хутӑшсен хутшӑнӑвӗн йӗркине ҫӗнӗрен ҫыхӑнтарнӑ пӗрлехи кристаллизациленӗ хиназолинон лигандӗпе (CCL) танлаштараҫҫӗ, водород ҫыхӑнӑвӗ, π-стакинг тата ионлӑ хутшӑнусем пек тӗп хутшӑнусене палӑртаҫҫӗ.
Ҫакӑн пек йӗрке 7-мӗш хутӑшра та пулнӑ, вӑл 10-мӗш хутӑшӑнни пекех пысӑк докинг балне (-6,32) тата ҫавӑн пекех ингибици зонин диаметрне (3,9 см) кӑтартнӑ. антибактериаллӑ витӗм. Ҫакӑ ҫакна пӗлтерет: 7-мӗш хутӑш докинг тӗпчевӗсенче ҫирӗп ҫыхӑну аффинлӑхне кӑтартнӑ пулин те, биодоступлӑх, клеткӑсен йышӑнӑвӗ е ытти физико-хими характеристикисем унӑн биологи эффективлӑхне чакарма пултараҫҫӗ. 7-мӗш хутӑш бактерицидлӑ енӗсене кӑтартнӑ пулин те, вӑл 6-мӗш тата 13-мӗш хутӑшсемпе танлаштарсан бактерисен ӳсӗмне чарас енӗпе сахалтарах витӗмлӗ пулнӑ.
10-мӗш хутӑш чи пысӑк докинг балӗпе (-6,40) ытларах уйрӑмлӑх кӑтартнӑ, ку вара PBP2a-па ҫыхӑну ҫирӗп пулнине кӑтартать. Анчах та унӑн ингибици зонин диаметрӗ (3,9 см) 7-мӗш хутӑшпа танлашнӑ, унӑн МБК (312 мкг/100 мкл) 6, 7 тата 13б хутӑшсенчен палӑрмаллах пысӑкрах пулнӑ, ҫакӑ бактерицидлӑ активлӑх вӑйсӑртарах пулнине кӑтартать. Ҫакӑ ҫакна пӗлтерет: лайӑх ҫыхӑну прогнозӗсем пулин те, 10-мӗш хутӑш ытти чикӗлекен факторсене пула, сӑмахран, ирӗлӳлӗх, стабильлӗх е бактери мембрани начар витӗр тухма пултарнипе, МРСА-на вӗлерме сахалтарах витӗмлӗ пулнӑ. Ҫак кӑтартусем ҫакна ӑнланма пулӑшаҫҫӗ: PBP2a чарӑнӑвӗ антибактериаллӑ ӗҫре тӗп вырӑн йышӑнать пулин те, вӑл тӗрӗсленӗ хутӑшсем хушшинче сӑнанӑ биологи ӗҫӗнчи уйрӑмлӑхсене туллин ӑнлантарса памасть. Ҫак уйрӑмлӑхсем ҫакна палӑртаҫҫӗ: ҫак ӗҫе хутшӑнакан антибактериаллӑ механизмсене туллин уҫса пама малалла экспериментлӑ анализсем тата тарӑн биологи хаклавӗсем кирлине палӑртаҫҫӗ.
4-мӗш таблицӑри тата хушма даннӑйсен файлӗнчи молекулӑллӑ докинг результачӗсем докинг балӗсемпе микробсене хирӗҫ кӗрешекен активлӑх хушшинчи кӑткӑс ҫыхӑнӑва палӑртаҫҫӗ. тата 13b хутӑшсен 7, 9, 10 тата 14 хутӑшсенчен пӗчӗкрех докинг балӗсем пур пулин те, вӗсем чи пысӑк антимикроблӑ активлӑх кӑтартаҫҫӗ. Вӗсен хутшӑну карттисем (11-мӗш ӳкерчӗкре кӑтартнӑ) ҫакна кӑтартаҫҫӗ: вӗсен ҫыхӑну балӗсем пӗчӗкрех пулин те, вӗсем ҫапах та PBP2a-н тӗп юлашкийӗсемпе пысӑк водород ҫыхӑнӑвӗсем тата π-стакинг хутшӑнӑвӗсем йӗркелеҫҫӗ, ҫакӑ вара фермент-ингибитор комплексне биологи тӗлӗшӗнчен усӑллӑ майпа стабилизацилеме пултарать. тата 13b докинг балӗсем пӗчӗк пулсан та, вӗсен антимикроблӑ активлӑхӗ ӳсни ингибитор потенциалне хакланӑ чухне докинг даннӑйӗсемпе пӗрле ытти пахалӑхсене те, сӑмахран, ирӗлӳлӗхе, стабильлӗхе тата клеткӑсен йышӑнӑвне шута илмеллине систерет. Ҫакӑ ҫӗнӗ хутӑшсен сиплев вӑйне тӗрӗс хаклама докинг тӗпчевӗсене экспериментлӑ антимикроблӑ анализпа пӗрлештернин пӗлтерӗшне палӑртать.
Ҫак кӑтартусем ҫакна палӑртаҫҫӗ: молекулярлӑ докинг ҫыхӑну аффинлӑхне малтанах пӗлме тата чарӑну пулма пултаракан механизмӗсене палӑртма пулӑшакан хӑватлӑ хатӗр пулсан та, микробсене хирӗҫле эффективлӑха палӑртма ун ҫине ҫеҫ шанмалла мар. Молекулярлӑ даннӑйсем PBP2a чарӑнӑвӗ микробсене хирӗҫле ӗҫ-хӗле витӗм кӳрекен тӗп фактор пулнине палӑртаҫҫӗ, анчах та биологи ӗҫ-хӗлӗн улшӑнӑвӗсем сиплев эффективлӑхне ӳстерме ытти физико-хими тата фармакокинетика пахалӑхӗсене оптимизацилемеллине палӑртаҫҫӗ. Малашнехи тӗпчевсем 7 тата 10 хутӑшсен хими структурине оптимизацилесси ҫине тимлӗх уйӑрмалла, ҫапла майпа биодоступлӑха тата клеткӑсен йышӑнӑвне лайӑхлатмалла, ҫапла майпа вӑйлӑ докинг хутшӑнӑвӗсем чӑн-чӑн антимикроблӑ активлӑха куҫнине тивӗҫтермелле. Малаллахи тӗпчевсем, ҫав шутра хушма биоанализсем тата структура-активлӑх ҫыхӑнӑвӗн (SAR) анализӗ, ҫак хутӑшсем PBP2a ингибиторӗсем пек мӗнле ӗҫленине ӑнланма тата антимикроблӑ агентсем туса кӑларма питӗ кирлӗ пулӗҫ.
3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4-рен синтезланӑ хутӑшсем тӗрлӗ шайри антимикроблӑ активлӑх кӑтартнӑ, темиҫе хутӑш метициллин резистентлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) чирне палӑрмаллах чакарнине кӑтартнӑ. Структура-активлӑх ҫыхӑнӑвӗн (SAR) анализӗ ҫак хутӑшсен микробсене хирӗҫ кӗрешмелли эффективлӑхӗн тӗп структурӑллӑ уйрӑмлӑхӗсене тупса палӑртнӑ.
Акрилонитрил тата антрацен ушкӑнӗсем пурри микробсене хирӗҫле ӗҫ-хӗле ӳстерме питӗ кирлӗ пулнине кӑтартса панӑ. Акрилонитрилти пысӑк реакциллӗ нитрил ушкӑнӗ бактери белокӗсемпе хутшӑнма пулӑшать, ҫавна май хутӑшӑн микробсене хирӗҫле енӗсене ӳстерме пулӑшать. Акрилонитрилпа антрацен пур хутӑшсем ҫирӗпрех микробсене хирӗҫле витӗм кӳнине кӑтартнӑ. Антрацен ушкӑнӗн ароматлӑхӗ ҫак хутӑшсене татах та ҫирӗплетнӗ, вӗсен биологи активлӑхне ӳстерме пултарнӑ.
Гетероцикллӑ ункӑсем кӗртни темиҫе производнӑйӑн антибактериаллӑ эффективлӑхне палӑрмаллах лайӑхлатнӑ. Уйрӑмах бензотиазол производнӑйӗ 13b тата акрилгидразид производнӑйӗ 6 чи пысӑк антибактериаллӑ активлӑх кӑтартнӑ, вӗсен ингибици зони 4 см яхӑн пулнӑ. Ҫак гетероцикллӑ производнӑйсем пысӑкрах биологи витӗмӗсем кӑтартнӑ, ҫакӑ гетероцикллӑ структура антибактериаллӑ эффектсенче тӗп вырӑн йышӑннине кӑтартать. Ҫавӑн пекех 9-мӗш хутӑшри пиримидинтион, 10-мӗш хутӑшри тиопиразол тата 11-мӗш хутӑшри тетразин ҫаврашки хутӑшсен антибактериаллӑ енӗсене ӳстерме пулӑшнӑ, ҫакӑ вара гетероцикллӑ модификаци пӗлтерӗшне тата ытларах палӑртнӑ.
Синтезланӑ хутӑшсенчен 6 тата 13b хӑйсен чаплӑ антибактериаллӑ ӗҫӗпе палӑрса тӑнӑ. 6-мӗш хутӑшӑн чи пӗчӗк ингибиторлӑ концентрацийӗ (МИК) 9,7 мкг/100 мкл, чи пӗчӗк бактерицидлӑ концентрацийӗ (МБК) 78,125 мкг/100 мкл пулнӑ, ҫакӑ унӑн метициллин резистентлӑ Staphylococcus aureus (MRSA) тасатмалли чаплӑ пултарулӑхне палӑртать. Ҫавӑн пекех 13b хутӑшӑн 4 см ингибици зони тата MIC тата MBC хакӗсем пӗчӗк пулнӑ, ҫакӑ унӑн вӑйлӑ антибактериаллӑ активлӑхне ҫирӗплетет. Ҫак кӑтартусем акрилогидразид тата бензотиазол функциллӗ ушкӑнӗсен ҫак хутӑшсен биоэффективлӑхне палӑртас ӗҫре тӗп вырӑн йышӑннине палӑртаҫҫӗ.
Унпа танлаштарсан, 7, 10 тата 14-мӗш хутӑшсем вӑтам антибактериаллӑ активлӑх кӑтартнӑ, вӗсен ингибици зонисем 3,65-рен пуҫласа 3,9 см таран пулнӑ. Ҫак хутӑшсем бактерисене пӗтӗмпех вӗлерме пысӑкрах концентрацисем кирлӗ пулнӑ, ҫакна вӗсен MIC тата MBC хакӗсем пысӑк пулни кӑтартса парать. Ҫак хутӑшсем 6 тата 13b хутӑшсенчен сахалтарах активлӑ пулнӑ пулин те, вӗсем ҫапах та пысӑк антибактериаллӑ вӑй кӑтартнӑ, ҫакӑ акрилонитрил тата антрацен пайӗсене гетероцикллӑ ункӑна кӗртни вӗсен антибактериаллӑ витӗмне ӳстерме пулӑшнине пӗлтерет.
Пӗрлешӳсем тӗрлӗ ӗҫ мелӗпе ӗҫлеҫҫӗ, хӑшӗ-пӗрисем бактерицидлӑ енӗсене кӑтартаҫҫӗ, теприсем вара бактериостатикӑллӑ витӗм кӳреҫҫӗ. 7, 11, 13а тата 15-мӗш хутӑшсем бактерицидлӑ, вӗсене бактерисене пӗтӗмпех вӗлерме пӗчӗкрех концентраци кирлӗ. Ун вырӑнне 6, 13b тата 14 хутӑшсем бактериостатикӑллӑ, вӗсем пӗчӗкрех концентрацире бактерисен ӳсӗмне чарма пултараҫҫӗ, анчах та бактерисене пӗтӗмпех вӗлерме пысӑкрах концентрацисем кирлӗ.
Пӗтӗмӗшле илсен, структурӑпа активлӑх ҫыхӑнӑвӗн анализӗ пысӑк антибактериаллӑ активлӑха ҫитме акрилонитрил тата антрацен пайӗсене тата гетероцикллӑ структурӑсене кӗртнин пӗлтерӗшне палӑртать. Ҫак кӑтартусем ҫакна палӑртаҫҫӗ: ҫак структура компоненчӗсене оптимизацилесси тата ирӗлӳлӗхе тата мембрана витӗр тухассине лайӑхлатма малаллахи модификацисене тӗпчесси МРСА-на хирӗҫле витӗмлӗрех препаратсем хатӗрлеме май парать.
Пур реагентсемпе ирӗлтерекен япаласене те стандартлӑ меслетсемпе (Эль-Гомхурия, Египет) тасатнӑ тата типӗтнӗ. Ирӗлӳ температурисене GallenKamp электронлӑ ирӗлӳ температури аппарачӗпе усӑ курса палӑртнӑ, вӗсене тӳрлетмесӗр пӗлтернӗ. Инфрахӗрлӗ (ИК) спектрсене (см⁻1) Эйн-Шамс университетӗнчи хими кафедрин ӑслӑлӑх факультетӗнче кали бромидӗн (KBr) гранулисемпе Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR спектрометр ҫинче (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ҫырса илнӗ.
1Н ЯМР спектрӗсене 300 МГц ҫинче GEMINI ЯМР спектрометрӗпе (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) тата BRUKER 300 МГц ЯМР спектрометрӗпе (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) усӑ курса илнӗ. Тетраметилсилан (ТМС) шалти стандарт вырӑнне дейтерированнӑй диметилсульфоксидпа (ДМСО-d6) усӑ курнӑ. ЯМР виҫевӗсене Египетри Гиза хулинчи Каир университетӗнчи наука факультетӗнче тунӑ. Элемент анализне (ЭЭ) Perkin-Elmer 2400 элемент анализаторӗпе усӑ курса тунӑ, илнӗ результатсем шутласа кӑларнӑ хаксемпе лайӑх килӗшсе тӑраҫҫӗ.
3-мӗш кислота (5 ммоль) тата тионилхлорид (5 мл) хутӑшне 65 °C температурӑллӑ шыв мунчинче 4 сехет хушши ӑшӑтнӑ. Ытлашши тионилхлорида чакарнӑ пусӑмпа дистилляцилесе кӑларнӑ. Хӗрлӗ хытӑ япалана пуҫтарнӑ та ӑна малалла тасатмасӑрах усӑ курнӑ. Ирӗлӳ температури: 200-202 °C, тухӑҫ: 88,5%. ИК (КБр, ν, см−1): 2224 (С≡Н), 1737 (С=О). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,26 (с, 1Н, СН=), 7,27-8,57 (м, 9Н, гетероароматизаци). 13С ЯМР (75 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 115,11 (C≡N), 124,82–130,53 (CH антрацен), 155,34, 114,93 (CH=C–C=O), 162,22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Аналитик. C18H10ClNO (291,73) валли шутласа кӑларнӑ: C, 74,11; Н, 3,46; N, 4,80. Тупнӑ: С, 74,41; Н, 3,34; N, 4,66%.
0°C температурӑра 4 (2 ммоль, 0,7 г) шывсӑр диоксанра (20 мл) ирӗлтернӗ те гидразин гидратне (2 ммоль, 0,16 мл, 80%) тумламӑн-тумламӑн хушнӑ та 1 сехет хушши пӑтратнӑ. Ҫӗр ҫинчи хытӑ япалана фильтраци мелӗпе пуҫтарнӑ та этанолран ҫӗнӗрен кристаллизациленӗ те 6-мӗш хутӑш илнӗ.
Симӗс кристалсем, ирӗлӳ температури 190-192°C, 69,36% тухӑҫ параҫҫӗ; ИК (КБр) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) см−1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9,3 (br s, H, NH, улӑштармалла), 7,69-8,51 (м, 18H, гетероароматик), 9,16 (s, 1H, CH=), 8,54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O (475,53) валли шутласа кӑларнӑ хак: C, 83,35; Н, 4,45; N, 8,84. Тупнӑ: С, 84,01; Н, 4,38; N, 8,05%.
(2 ммоль, 0,7 г) 20 мл шывсӑр диоксан ирӗлчӗкӗнче (унта темиҫе тумлам триэтиламин) ирӗлтермелле, унта фенилгидразин/2-аминопиридин (2 ммоль) хушмалла та пӳлӗм температуринче 1 тата 2 сехет хушши пӑтратмалла. Реакци хутӑшне пӑр е шыв ҫине ямалла та ирӗлтернӗ хлорид кислотипе йӳҫӗтмелле. Уйрӑм хытӑ япалана сӑрӑхтарса илсе этанолран ҫӗнӗрен кристаллизацилесе 7 илмелле, бензолран ҫӗнӗрен кристаллизацилесе 8 илмелле.
Симӗс кристалсем, ирӗлӳ температури 160-162°C, 77% тухӑҫ параҫҫӗ; ИК (КБр, ν, см−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) см−1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 10,88 (с, 1Н, НН, улӑштармалла), 9,15 (с, 1Н, СН=), 8,81 (с, 1Н, СН=), 6,78-8,58 (м, 2Н, гетероматик); C42H26N4O2 (618,68) валли шутласа кӑларнӑ хак: C, 81,54; Н, 4,24; N, 9,06. Тупнӑ: С, 81,96; Н, 3,91; N, 8,91%.
4 (2 ммоль, 0,7 г) 20 мл шывсӑр диоксан ирӗлчӗкӗнче (унта темиҫе тумлам триэтиламин) ирӗлтернӗ, 2-аминопиридин (2 ммоль, 0,25 г) хушнӑ та хутӑша пӳлӗм температуринче 2 сехет хушши пӑтратнӑ. Реакци хутӑшне пӑрлӑ шыва янӑ та ирӗлтернӗ хлорид кислотипе йӳҫӗтнӗ. Пулнӑ юшкӑн сӑрӑхтарнӑ та бензолран ҫӗнӗрен кристаллизациленӗ, ҫапла майпа 146-148 °C ирӗлӳ температуриллӗ тата 82,5% тухӑҫлӑ 8 симӗс кристалсем пулса тӑнӑ; инфрахӗрлӗ спектр (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) см−1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 8,78 (с, Н, НН, улӑштармалла), 9,14 (с, 1Н, СН=), 7,36-8,55 (м, 13Н, гетероароматизаци); C23H15N3O (348,38) валли шутласа кӑларнӑ: C, 79,07; Н, 4,33; N, 12.03. Тупнӑ: С, 78,93; Н, 3,97; N, 12,36%.
4-мӗш хутӑша (2 ммоль, 0,7 г) 20 мл типӗ диоксанра (унта темиҫе тумлам триэтиламин тата 2 ммоль тиомочевина/полукарбазид) ирӗлтернӗ те 2 сехет хушши рефлюксра ӑшӑтнӑ. Ирӗлтерекен япалана вакуумра пӑслантарнӑ. Юлашкине диоксанран ҫӗнӗрен кристаллизациленӗ те хутӑш тунӑ.